Duloxetine - Duloxetine
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavne | Cymbalta, Ariclaim, Yentreve, andre |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a604030 |
| Licensdata | |
| Graviditet kategori |
|
| Ruter for administration |
Ved munden |
| Narkotika klasse | Serotonin -noradrenalin genoptagelseshæmmer |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgængelighed | ~ 50% (32% til 80%) |
| Proteinbinding | ~ 95% |
| Metabolisme | Lever , to P450 -isozymer, CYP2D6 og CYP1A2 |
| Eliminering halveringstid | 12 timer |
| Udskillelse | 70% i urin, 20% i afføring |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| PDB -ligand | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.116.825 
|
| Kemiske og fysiske data | |
| Formel | C 18 H 19 N O S |
| Molar masse | 297,42 g · mol −1 |
| 3D -model ( JSmol ) | |
| |
| |
  (hvad er dette?) (verificer)
| |
Duloxetine , der blandt andet sælges under mærket Cymbalta , er en medicin, der bruges til behandling af alvorlig depressiv lidelse , generaliseret angstlidelse , fibromyalgi og neuropatisk smerte . Det tages gennem munden.
Almindelige bivirkninger omfatter mundtørhed , kvalme, træthed, svimmelhed, uro, seksuelle problemer og øget svedtendens. Alvorlige bivirkninger omfatter en øget risiko for selvmord , serotoninsyndrom , mani og leverproblemer . Antidepressivt tilbagetrækningssyndrom kan forekomme, hvis det stoppes. Der er bekymringer for, at brug i den senere del af graviditeten kan skade barnet. Det er en serotonin -noradrenalin genoptagelseshæmmer . Hvordan det fungerer, er ikke helt klart.
Duloxetine blev godkendt til medicinsk brug i USA og i EU i 2004. Det fås som en generisk medicin . I 2019 var det den 26. mest foreskrevne medicin i USA med mere end 23 millioner recepter.
Medicinske anvendelser
De vigtigste anvendelser af duloxetin er ved alvorlig depressiv lidelse , generaliseret angstlidelse , neuropatisk smerte , kroniske muskuloskeletale smerter og fibromyalgi .
Duloxetine anbefales som et førstelinjemiddel til behandling af kemoterapi-induceret neuropati af American Society of Clinical Oncology , som en førstelinjebehandling for fibromyalgi i nærvær af stemningsforstyrrelser fra den tyske tværfaglige sammenslutning for smertebehandling, som en Grad B -anbefaling til behandling af diabetisk neuropati af American Association for Neurology og som et niveau A -anbefaling i visse neuropatiske tilstande fra European Federation of Neurological Societies .
En Cochrane -gennemgang fra 2014 konkluderede, at duloxetin er gavnligt til behandling af diabetisk neuropati og fibromyalgi, men at der er behov for flere sammenlignende undersøgelser med andre lægemidler. Det franske medicinske tidsskrift Prescrire konkluderede, at duloxetin ikke er bedre end andre tilgængelige midler og har større risiko for bivirkninger.
Major depressiv lidelse
Duloxetine blev godkendt til behandling af alvorlig depression i 2004. Mens duloxetin har vist forbedring i depressionsrelaterede symptomer sammenlignet med placebo , har sammenligninger af duloxetin med andre antidepressiva været mindre vellykkede. En Cochrane Review fra 2012 fandt ikke større effekt af duloxetin sammenlignet med SSRI'er og nyere antidepressiva. Derudover fandt undersøgelsen tegn på, at duloxetin har øgede bivirkninger og reduceret tolerabilitet sammenlignet med andre antidepressiva. Det anbefalede derfor ikke duloxetin som en førstelinjebehandling for alvorlig depressiv lidelse i betragtning af (dengang) høje omkostninger ved duloxetin sammenlignet med billige antidepressiva uden patent og mangel på øget effekt. Duloxetine forekommer mindre tålelig end nogle andre antidepressiva. Generisk duloxetin blev tilgængelig i 2013.
Generaliseret angst
Duloxetine er mere effektivt end placebo til behandling af generaliseret angstlidelse (GAD). En gennemgang fra Annals of Internal Medicine lister duloxetin blandt de første lægemiddelbehandlinger, men sammen med citalopram , escitalopram , sertralin , paroxetin og venlafaxin .
Diabetisk neuropati
Duloxetine blev godkendt til smerter forbundet med diabetisk perifer neuropati (DPN), baseret på de positive resultater af to kliniske forsøg. Den gennemsnitlige daglige smerte blev målt ved hjælp af en 11-punkts skala, og behandling med duloxetin resulterede i et yderligere 1-1,7 point fald i smerter sammenlignet med placebo. Mindst 50% smertelindring blev opnået hos 40-45% af duloxetin -patienterne mod 20-22% af placebopatienterne. Smerter faldt med mere end 90% hos 9-14% af duloxetin -patienterne mod 2-4% af placebopatienterne. Det meste af svaret blev opnået i de første to uger på medicinen. Duloxetine øgede lidt den fastende serumglukose ; denne virkning blev imidlertid anset for at have "minimal klinisk betydning".
Den komparative effekt af duloxetin og etablerede smertelindrende medicin til DPN er uklar. En systematisk gennemgang bemærkede, at tricykliske antidepressiva ( imipramin og amitriptylin ), traditionelle antikonvulsiva og opioider har bedre effekt end duloxetin. Duloxetin, tricykliske antidepressiva og antikonvulsiva har lignende tolerabilitet, mens opioiderne forårsagede flere bivirkninger. En anden anmeldelse i Prescrire International betragtede den moderate smertelindring, der blev opnået med duloxetin, som klinisk ubetydelig, og resultaterne af de kliniske forsøg var ikke overbevisende. Anmelderen så ingen grund til at ordinere duloxetin i praksis. De sammenlignende data indsamlet af korrekturlæsere i BMC Neurology indikerede, at amitriptylin, andre tricykliske antidepressiva og venlafaxin kan være mere effektive. Forfatterne bemærkede, at beviset til fordel for duloxetin imidlertid er meget mere solidt. En Cochrane -undersøgelse konkluderede, at beviserne til støtte for duloxetins effekt ved behandling af smertefuld diabetisk neuropati var tilstrækkelige, og at yderligere forsøg skulle fokusere på sammenligninger med andre lægemidler.
Fibromyalgi og kroniske smerter
En gennemgang af duloxetin viste, at det reducerede smerter og træthed og forbedrede fysiske og mentale præstationer sammenlignet med placebo.
Den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) godkendte lægemidlet til behandling af fibromyalgi i juni 2008.
Det kan være nyttigt til kroniske smerter fra slidgigt .
Den 4. november 2010 godkendte US Food and Drug Administration (FDA) duloxetin til behandling af kroniske muskuloskeletale smerter, herunder ubehag fra slidgigt og kroniske smerter i lænden.
Stress urininkontinens
Duloxetine modtog ikke amerikansk godkendelse af urininkontinens under stress blandt bekymringer over levertoksicitet og selvmordstanker; det blev dog godkendt til denne brug i Storbritannien , hvor det anbefales som en tillægsmedicin ved stressurinkontinens i stedet for kirurgi.
Sikkerheden og anvendeligheden af duloxetin til behandling af inkontinens er blevet evalueret i en række metaanalyser og retningslinjer for praksis.
- En metaanalyse fra 2017 viste, at skader er mindst lige så store, hvis ikke større end fordelene.
- En metaanalyse fra 2013 konkluderede, at duloxetin reducerede inkontinensepisoder mere end placebo med 56% mere sandsynlighed end placebo for at opleve et fald på 50% i episoder. Bivirkninger blev oplevet af 83% af duloxetinbehandlede forsøgspersoner og af 45% af placebobehandlede forsøgspersoner.
- En gennemgangs- og praksisvejledning fra 2012 offentliggjort af European Association of Urology konkluderede, at data fra kliniske forsøg giver grad 1a -bevis for, at duloxetin forbedrer, men ikke helbreder urininkontinens, og at det forårsager en høj grad af gastrointestinale bivirkninger (hovedsagelig kvalme og opkastning) hvilket fører til en høj grad af afbrydelse af behandlingen.
- National Institute for Clinical and Health Excellence anbefaler (fra september 2013), at duloxetin ikke rutinemæssigt tilbydes som førstelinjebehandling, og at det kun tilbydes som andenlinjeterapi til kvinder, der ønsker at undgå behandling. Retningslinjen siger endvidere, at kvinder bør rådgives om lægemidlets bivirkninger.
Kontraindikationer
Følgende kontraindikationer er opført af producenten:
- Overfølsomhed: duloxetin er kontraindiceret hos patienter med en kendt overfølsomhed over for duloxetin eller nogen af de inaktive ingredienser.
- Monoaminoxidasehæmmere (MAO -hæmmere ): Samtidig brug til patienter, der tager MAO -hæmmere, er kontraindiceret.
- Ukontrolleret snævervinklet glaukom : i kliniske forsøg var Cymbalta-brug forbundet med en øget risiko for mydriasis (dilatation af pupillen); derfor bør dets anvendelse undgås hos patienter med ukontrolleret snævervinklet glaukom , hvor mydriasis kan forårsage pludselig forværring.
- Centralnervesystem (CNS) virkende lægemidler: i betragtning af de primære CNS -virkninger af duloxetin, bør det bruges med forsigtighed, når det tages i kombination med eller erstattes af andre centralt virkende lægemidler, herunder dem med en lignende virkningsmekanisme.
- Duloxetin og thioridazin bør ikke administreres samtidigt.
Derudover har FDA rapporteret om livstruende lægemiddelinteraktioner, der kan være mulige, når de administreres sammen med triptaner og andre lægemidler, der virker på serotoninveje, hvilket fører til øget risiko for serotoninsyndrom .
Bivirkninger
Kvalme , søvnighed , søvnløshed og svimmelhed er de vigtigste bivirkninger , rapporteret af omkring 10% til 20% af patienterne.
I et forsøg med alvorlig depressiv lidelse (MDD) var de mest almindeligt rapporterede behandlingsfremkaldende bivirkninger blandt duloxetinbehandlede patienter kvalme (34,7%), mundtørhed (22,7%), hovedpine (20,0%) og svimmelhed (18,7%) , og bortset fra hovedpine blev disse rapporteret signifikant oftere end i placebogruppen. I et langtidsstudie af fibromyalgi-patienter, der modtog duloxetin, var hyppigheden og typen af bivirkninger den samme som rapporteret i MDD-forsøget ovenfor. Bivirkninger havde en tendens til at være milde til moderate, og havde en tendens til at falde i intensitet over tid.
I fire kliniske forsøg med duloxetin til behandling af MDD forekom seksuel dysfunktion betydeligt hyppigere hos patienter behandlet med duloxetin end dem, der blev behandlet med placebo, og denne forskel forekom kun hos mænd. Konkret omfatter almindelige bivirkninger vanskeligheder med at blive vækket, manglende interesse for sex og anorgasmi (problemer med at opnå orgasme). Tab af eller nedsat reaktion på seksuelle stimuli og ejakulatorisk anhedoni rapporteres også. Hyppigheden af behandlingsfremkaldende seksuel dysfunktion var ens for duloxetin og SSRI'er sammenlignet i et 6-måneders observationsstudie hos deprimerede patienter. Satser for seksuel dysfunktion hos MDD -patienter, der blev behandlet med duloxetin vs escitalopram, var ikke signifikant forskellige ved 4, 8 og 12 ugers behandling, selvom trenden begunstigede duloxetin (33,3% af duloxetin -patienter oplevede seksuelle bivirkninger sammenlignet med 43,6% af dem, der fik escitalopram og 25% af dem, der fik placebo).
Afbrydelsessyndrom
Under markedsføring af andre SSRI'er og SNRI'er har der været spontane rapporter om uønskede hændelser, der forekom ved afbrydelse af disse lægemidler, især ved pludselige, herunder følgende: dysforisk humør , irritabilitet, uro, svimmelhed, sensoriske forstyrrelser (f.eks. Paræstesier såsom hjernens zap elektrisk stød), angst, forvirring, hovedpine, sløvhed, følelsesmæssig labilitet , søvnløshed , hypomani , tinnitus og anfald. Den tilbagetrækning syndrom fra duloxetin ligner SSRI seponering syndrom .
Når behandlingen med duloxetin afbrydes, anbefaler producenten en gradvis reduktion i dosis snarere end pludselig ophør, når det er muligt. Hvis der opstår utålelige symptomer efter et fald i dosis eller ved afbrydelse af behandlingen, kan det overvejes at genoptage den tidligere foreskrevne dosis. Efterfølgende kan lægen fortsætte med at reducere dosis, men i en mere gradvis hastighed.
I placebokontrollerede kliniske forsøg med op til ni ugers varighed af patienter med MDD fandt en systematisk evaluering af seponeringssymptomer hos patienter, der tog duloxetin efter pludselig seponering, følgende symptomer forekommende med en hastighed større end eller lig med 2% og med en signifikant højere sats hos duloxetinbehandlede patienter sammenlignet med dem, der afbryder placebo: svimmelhed, kvalme, hovedpine, paræstesi, opkastning, irritabilitet og mareridt.
Selvmord
I USA bærer alle antidepressiva, herunder duloxetin, en black box-advarsel om, at antidepressiva kan øge risikoen for selvmord hos personer yngre end 25. Denne advarsel er baseret på statistiske analyser udført af to uafhængige grupper af FDA-eksperter, der fandt en 2- fold stigning i selvmordstanker og adfærd hos børn og unge og 1,5 gange stigning i selvmord i aldersgruppen 18-24 år. For at opnå statistisk signifikante resultater kombinerede FDA resultaterne af 295 forsøg med 11 antidepressiva til psykiatriske indikationer. Da selvmordstanker og adfærd i kliniske forsøg er sjældne, når resultaterne for ethvert lægemiddel, der tages separat, normalt ikke statistisk signifikans.
I 2005 offentliggjorde den amerikanske FDA en sundhedsrådgivning, der bemærkede, at der havde været elleve rapporter om selvmordsforsøg og tre rapporter om selvmord inden for de for det meste midaldrende kvinder, der deltog i de åbne forsøg med duloxetin til behandling af stressurinkontinens (SUI). FDA beskrev den potentielle rolle som forvirrende sociale stressfaktorer var "uklar". Selvmordsforsøgsprocenten i SUI -undersøgelsespopulationen (baseret på 9.400 patienter) blev beregnet til at være 400 pr. 100.000 personår. Denne sats er større end selvmordsforsøgsfrekvensen blandt midaldrende amerikanske kvinder, der er blevet rapporteret i offentliggjorte undersøgelser, dvs. 150 til 160 pr. 100.000 personår. Derudover blev der rapporteret om et dødsfald som følge af selvmord i en Cymbalta klinisk farmakologisk undersøgelse hos en sund kvindelig frivillig uden SUI. Der blev ikke rapporteret nogen stigning i selvmord i kontrollerede forsøg med Cymbalta for depression eller diabetisk neuropatisk smerte.
Postmarketing -rapporter
Rapporterede bivirkninger, der var tidsmæssigt korreleret til duloxetinbehandling, omfatter udslæt, rapporteret sjældent og følgende bivirkninger, rapporteret meget sjældent: forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet alkalisk fosfatase , anafylaktisk reaktion, angioneurotisk ødem , øget aspartataminotransferase, forhøjet bilirubin , glaukom , hepatotoksicitet , hyponatriæmi , gulsot , ortostatisk hypotension (især ved behandlingsstart), Stevens -Johnsons syndrom , synkope (især ved behandlingsstart) og urticaria .
Farmakologi
Handlingsmekanisme
| Receptor | K i (nM) |
|---|---|
| SERT | 0,7 ~ 0,8 |
| NET | 7.5 |
| DAT | 240 |
| 5-HT 2A | 504 |
| 5-HT 2C | 916 |
| 5-HT 6 | 419 |
Duloxetin hæmmer genoptagelsen af serotonin og noradrenalin (NE) i centralnervesystemet. Duloxetin øger dopamin (DA) specifikt i præfrontal cortex, hvor der er få DA genoptagelsespumper, via inhibering af NE genoptagelsespumper (NET), som menes at formidle genoptagelse af DA og NE. Duloxetin har imidlertid ingen signifikant affinitet til dopaminerge, cholinerge, histaminergiske, opioid-, glutamat- og GABA-genoptagelsestransportere og kan derfor betragtes som en selektiv genoptagelseshæmmer ved 5-HT- og NE-transportørerne. Duloxetin gennemgår omfattende metabolisme , men de vigtigste cirkulerende metabolitter bidrager ikke væsentligt til den farmakologiske aktivitet.
In vitro -bindingsundersøgelser med synaptosomale præparater isoleret fra cerebral cortex fra rotter indikerede, at duloxetin var cirka 3 gange mere potent til at hæmme serotoninoptagelse end noradrenalinoptagelse .
Major depressiv lidelse menes delvis at skyldes en stigning i proinflammatoriske cytokiner i centralnervesystemet. Antidepressiva, herunder dem med en lignende virkningsmekanisme som duloxetin, dvs. inhibering af serotoninmetabolisme, forårsager et fald i proinflammatorisk cytokinaktivitet og en stigning i antiinflammatoriske cytokiner; denne mekanisme kan gælde for duloxetin i dets virkning på depression, men forskning om cytokiner, der er specifikke for duloxetinbehandling, mangler.
De analgetiske egenskaber ved duloxetin til behandling af diabetisk neuropati og centrale smertesyndromer såsom fibromyalgi menes at skyldes natriumionkanalblokade.
Farmakokinetik
Absorption : Duloxetin er syrelabilt og er formuleret med enterisk belægning for at forhindre nedbrydning i maven. Duloxetine har god oral biotilgængelighed, i gennemsnit 50% efter en dosis på 60 mg. Der er en gennemsnitlig 2-timers forsinkelse, indtil absorption begynder med maksimale plasmakoncentrationer, der forekommer ca. 6 timer efter dosis. Mad påvirker ikke C max for duloxetin, men forsinker tiden til at nå maksimal koncentration fra 6 til 10 timer.
Distribution : Duloxetin er stærkt bundet (> 90%) til proteiner i humant plasma og binder primært til albumin og α1-syreglycoprotein. Distributionsvolumen er 1640L.
Metabolisme : Duloxetin gennemgår overvejende levermetabolisme via to cytokrom P450 -isozymer, CYP2D6 og CYP1A2. Cirkulerende metabolitter er farmakologisk inaktive. Duloxetine er en moderat CYP2D6 -hæmmer.
Eliminering : Administreret til raske unge mandlige forsøgspersoner i doser mellem 20-40 mg to gange dagligt, havde en halveringstid på 12,5 timer, og dets farmakokinetik er dosisproportional over det terapeutiske område . Steady-state opnås normalt efter 3 dage. Kun spormængder (<1%) af uændret duloxetin er til stede i urinen, og størstedelen af dosis (ca. 70%) optræder i urinen som metabolitter af duloxetin med ca. 20%udskilt i fæces.
Rygning er forbundet med et fald i duloxetinkoncentrationen.
Historie
Duloxetine blev skabt af Eli Lilly og virksomhedens forskere. David Robertson; David Wong, en medopdager af fluoxetin ; og Joseph Krushinski er opført som opfindere på patentansøgningen indgivet i 1986 og givet i 1990. Den første publikation om opdagelsen af den racemiske form for duloxetin kendt som LY227942, blev lavet i 1988. (+)- enantiomeren , tildelt LY248686, blev valgt til yderligere undersøgelser, fordi det hæmmede serotonin genoptagelse i rotte-synaptosomer til det dobbelte af graden (-)-enantiomer. Dette molekyle blev efterfølgende navngivet duloxetin.
I 2001 indgav Lilly en New Drug Application (NDA) for duloxetine til US Food and Drug Administration . I 2003 anbefalede FDA imidlertid "at denne ansøgning ikke kunne godkendes ud fra fremstillings- og kontrolperspektivet" på grund af "betydelige cGMP -overtrædelser (nuværende god fremstillingspraksis ) på Eli Lillys fabrik i Indianapolis. Derudover fremkom "potentiel levertoksicitet" og forlængelse af QTc -intervallet som en bekymring. FDA -eksperterne konkluderede, at "duloxetin kan forårsage hepatotoksicitet i form af transaminaseforhøjelser. Det kan også være en faktor i at forårsage mere alvorlig leverskade, men der er ingen tilfælde i NDA -databasen, der klart viser dette. Brug af duloxetin i nærvær af ethanol kan forstærke den skadelige virkning af ethanol på leveren. " FDA anbefalede også "rutinemæssig blodtryksovervågning " ved den nye højeste anbefalede dosis på 120 mg, "hvor 24% patienter havde en eller flere blodtryksmålinger på 140/90 mod 9% af placebopatienter."
Efter at fremstillingsproblemerne var løst, var advarslen om levertoksicitet inkluderet i forskrifterne, og opfølgende undersøgelser viste, at duloxetin ikke forårsager forlængelse af QTc-intervallet, duloxetin blev godkendt af FDA for depression og diabetisk neuropati i 2004. I 2007, Health Canada godkendte duloxetin til behandling af depression og diabetisk perifer neuropatisk smerte.
Duloxetine blev godkendt til brug af stressurininkontinens (SUI) i EU i 2004. I 2005 trak Lilly duloxetin -ansøgningen om stressurininkontinens (SUI) tilbage i USA, hvoraf det fremgik, at drøftelser med FDA angav "agenturet ikke er forberedt på dette tidspunkt for at give godkendelse ... baseret på den indsendte datapakke. " Et år senere opgav Lilly forfølgelsen af denne indikation på det amerikanske marked.
FDA godkendte duloxetin til behandling af generaliseret angstlidelse i februar 2007.
Cymbalta genererede et salg på næsten 5 milliarder dollars i 2012, hvor USA havde det i USA, men dets patentbeskyttelse ophørte 1. januar 2014. Lilly modtog en forlængelse på seks måneder efter den 30. juni 2013 efter test til behandling af depression hos unge , der kan producere 1,5 mia. USD i mersalg.
Den første generiske duloxetin blev markedsført af Dr. Reddy .
Forklarende noter
Referencer
eksterne links
- "Duloxetine" . Lægemiddeloplysningsportal . US National Library of Medicine.
- "Duloxetinhydrochlorid" . Lægemiddeloplysningsportal . US National Library of Medicine.