GATA2 - GATA2
GATA2 eller GATA-bindingsfaktor 2 er en transkriptionsfaktor , altså et nukleært protein, som regulerer ekspressionen af gener . Det regulerer mange gener, der er kritiske for embryonisk udvikling , selvfornyelse , vedligeholdelse og funktionalitet af bloddannende , lympatiske systemdannende og andre vævsdannende stamceller . GATA2 kodes af GATA2 -genet, et gen, der ofte lider af kim- og somatiske mutationer, der fører til en lang række familiære og sporadiske sygdomme. Genet og dets produkt er mål for behandlingen af disse sygdomme.
Inaktiverende mutationer af GATA2 -genet forårsager en reduktion i cellulære niveauer af GATA2 og udviklingen af en lang række familiære hæmatologiske, immunologiske, lymfatiske og/eller andre lidelser, der er grupperet sammen til en almindelig sygdom, der betegnes GATA2 -mangel . Mindre almindeligt er disse lidelser forbundet med ikke-familiære (dvs. sporadiske eller erhvervede) GATA- inaktiverende mutationer. GATA2-mangel begynder ofte med tilsyneladende godartede abnormiteter, men hvis ubehandlet udvikler sig til livstruende opportunistiske infektioner , virusinducerede kræftformer , lungesvigt , myelodysplastisk syndrom (dvs. MDS) og/eller akut myeloid leukæmi , hovedsageligt akut myeloid leukæmi (AML), mindre almindelig kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML), og sjældent en lymfoid leukæmi .
Overekspression af GATA2-transkriptionsfaktoren, der ikke skyldes mutationer i GATA2- genet, ser ud til at være en sekundær faktor, der fremmer aggressiviteten af ikke-familiær EVI1-positiv AML samt progression af prostatakræft .
GATA2 -gen
GATA2 -genet er medlem af den evolutionært konserverede GATA -transkriptionsfaktorgensfamilie . Alle hidtil testede hvirveldyrarter , inklusive mennesker og mus, udtrykker 6 GATA -gener, GATA1 til GATA6 . Det humane GATA2 -gen er placeret på den lange (eller "q") arm af kromosom 3 i position 21.3 (dvs. 3q21.3 -locus) og består af 8 exoner . To steder, betegnet C-ZnF og N-ZnF, af genet kode for to zinkfinger strukturelle motiver af GATA2 transskriptionsfaktoren. Disse steder er kritiske for at regulere transskriptionsfaktorens evne til at stimulere dens målgener.
Den GATA2 genet har mindst fem separate steder, som binder nukleare faktorer, som regulerer dets ekspression. Et særligt vigtigt sådant sted er placeret i intron 4. Dette sted, betegnet 9,5 kb-forstærkeren, er placeret 9,5 kilobaser (dvs. kb) nedstrøms fra genets transkriptinitieringssted og er en kritisk vigtig forstærker af genets ekspression. Regulering af GATA2 -udtryk er yderst kompleks. For eksempel i hæmatologiske stamceller binder GATA2 -transkriptionsfaktoren i sig selv til et af disse steder og er derved en del af funktionelt vigtigt autorisationskredsløb med positiv feedback , hvor transkriptionsfaktoren fremmer sin egen produktion; i et andet eksempel på et positivt feed back -kredsløb stimulerer GATA2 produktionen af Interleukin 1 beta og CXCL2, som virker indirekte for at simulere GATA2 -ekspression. I et eksempel på et negativt feedback -kredsløb forårsager GATA2 -transkriptionsfaktoren indirekte aktivering af den G -proteinkoblede receptor , GPR65 , som derefter virker, også indirekte, til at undertrykke GATA2 -genekspression . I et andet eksempel på negativ tilbagekobling stimulerer GATA2-transkriptionsfaktor ekspressionen af GATA1- transkriptionsfaktoren, som igen kan fortrænge GATA2-transkriptionsfaktor fra dens genstimulerende bindingssteder og derved begrænse GATA2's handlinger.
Det humane GATA2 -gen udtrykkes i hæmatologiske knoglemarvsceller ved stamcellen og senere stamcellestadier i deres udvikling . Stigninger og/eller fald i genets ekspression regulerer selvfornyelse , overlevelse og progression af disse umodne celler mod deres endelige modne former, nemlig erytrocytter , visse typer lymfocytter (dvs. B-celler , NK-celler og T-hjælperceller ) , monocytter , neutrofiler , blodplader , plasmacytoid dendritiske celler , makrofager og mastceller. Genet er ligeledes kritisk for dannelsen af lymfesystemet , især for udviklingen af dets ventiler. Det humane gen udtrykkes også i endotel , nogle ikke-hæmatologiske stamceller, centralnervesystemet og i mindre omfang prostata, endometrium og visse kræftvæv.
Den Gata2 genet i mus har en struktur svarende til dets humane modstykke, Deletion af begge parentale Gata2 gener i mus er dødelig på dag 10 af embryogenese skyldes en total fiasko i dannelsen af modne blodceller . Inaktivering af et mus Gata2 -gen er hverken dødeligt eller forbundet med de fleste tegn på human GATA2 -mangel; disse dyr viser imidlertid en reduktion på ~ 50% i deres hæmatopoietiske stamceller sammen med en reduceret evne til at genbefolke knoglemarven hos musemodtagere. Sidstnævnte fund, humane kliniske undersøgelser og eksperimenter på humant væv understøtter konklusionen om, at begge forældres GATA2 -gener hos mennesker er nødvendige for, at et tilstrækkeligt antal hæmatopoietiske stamceller kan komme ud af det hæmogene endotel under embryogenese og for at disse celler og efterfølgende stamceller kan overleve , forny sig selv og differentieres til modne celler. Efterhånden som personer med GATA2 -mangel ældes, forværres deres mangel på hæmatopoietiske stamceller sandsynligvis som følge af faktorer som infektioner eller andre belastninger. Som følge heraf vises tegn og symptomer på deres sygdom og/eller bliver gradvist mere alvorlige. GATA2 -mangels rolle i at føre til nogen af leukæmityperne forstås ikke. Ligeledes forstås rollen som GATA2-overekspression i ikke-familiær AML såvel som udviklingen af blastkrisen ved kronisk myelogen leukæmi og progression af prostatakræft.
Mutationer
Scores af forskellige typer inaktiverende GATA -mutationer har været forbundet med GATA2 -mangel; disse inkluderer rammeskift , punkt , insertion , splejsesite og deletionsmutationer spredt gennem genet, men koncentreret i regionen, der koder for GATA2-transkriptionsfaktorens C-ZnF-, N-ZnF- og 9,5 kb-steder. Sjældne tilfælde af GATA2 -mangel involverer store mutationssletninger, der omfatter 3q21.3 -locus plus sammenhængende tilstødende gener; disse mutationer synes mere sandsynlige end andre typer GATA -mutationer at forårsage øget modtagelighed for virusinfektioner, udviklingsmæssige lymfatiske lidelser og neurologiske forstyrrelser.
Én GATA2 -mutation er en forstærkning af funktionstype , dvs. den er forbundet med en stigning i aktiviteten frem for niveauer af GATA2. Denne mutation erstatter valin med leucin i 359 aminosyrestillingen (dvs. inden for N-ZnF-stedet) i transkriptionsfaktoren og er blevet påvist hos personer, der gennemgår blastkrisen med kronisk myelogen leukæmi .
Patologisk hæmning
Analyser af personer med AML har opdaget mange tilfælde af GATA2 -mangel, hvor et forældres GATA2 -gen ikke blev muteret, men tavs ved hypermethylering af dets genpromotor . Yderligere undersøgelser er nødvendige for at integrere denne hypermethyleringsinducerede form for GATA2-mangel i den diagnostiske kategori af GATA2-mangel.
Patologisk stimulering
Ikke-mutationsstimulering af GATA2- ekspression og konsekvent aggressivitet i EVI1-positiv AML forekommer på grund af evnen til EVI1 , en transkriptionsfaktor, til direkte at stimulere ekspressionen af GATA2- genet. Årsagen til overekspression af GATA2, der begynder i de tidlige stadier af prostatakræft, er uklar, men kan indebære FOXA1s evne til at virke indirekte for at stimulere ekspressionen af GATA2 -genet.
GATA2
GATA2 -transkriptionsfaktoren i fuld længde er et protein af moderat størrelse, der består af 480 aminosyrer. Af sine to zinkfingre er C-ZnF (placeret mod proteinets C-terminal ) ansvarlig for binding til specifikke DNA- steder, mens dens N-ZnF (placeret mod proteinerne N-terminal ) er ansvarlig for interaktion med forskellige andre nukleare proteiner, der regulere sin aktivitet. Transkriptionsfaktoren indeholder også to transaktiveringsdomæner og et negativt regulatorisk domæne, som interagerer med andre nukleare proteiner for henholdsvis at opregulere og nedregulere dets aktivitet. Ved fremme af hæmatopoiese af embryonisk og/eller voksen type (dvs. modning af hæmatologiske og immunologiske celler) interagerer GATA2 med andre transkriptionsfaktorer (dvs. RUNX1 , SCL/TAL1 , GFI1 , GFI1b , MYB , IKZF1 , transkriptionsfaktor PU.1 , LYL1 ) og cellulære receptorer (dvs. MPL , GPR56 ). I en lang række væv interagerer GATA2 på samme måde med HDAC3 , LMO2 , POU1F1 , POU5F1 , PML SPI1 og ZBTB16 .
GATA2 binder til en specifik nukleinsyresekvens, dvs. (T/A (GATA) A/G), på promotor- og forstærkerstederne for dets målgener og stimulerer eller undertrykker herved ekspressionen af disse målgener. Der er imidlertid tusinder af steder i humant DNA med denne nukleotidsekvens, men af ukendte årsager binder GATA2 sig til <1% af disse. Endvidere binder alle medlemmer af GATA -transkriptionsfaktorfamilien til den samme nukleotidsekvens og kan i visse tilfælde tjene til at forstyrre GATA2 -binding eller endda fortrænge GATA2, der allerede er bundet til disse steder. For eksempel forekommer forskydning af GATA2 -binding til denne sekvens med GATA1 -transkriptionsfaktoren vigtig for den normale udvikling af nogle typer hæmatologiske stamceller. Dette forskydningsfænomen betegnes "GATA -switch". Under alle omstændigheder er GATA2's handlinger, især med henvisning til dets interaktioner med mange andre genregulerende faktorer, ved styring af dets målgener ekstremt komplekse og ikke fuldt ud forstået.
Inaktivering af GATA2 -mutationer
Familie- og sporadiske inaktiverende mutationer i en af de to forældrenes GATA2 -gener forårsager en reduktion, dvs. en haploinsufficiens , i cellulære niveauer af GATA2 -transkriptionsfaktoren. Som følge heraf udvikler enkeltpersoner almindeligvis en sygdom, der kaldes GATA2 -mangel . GATA2-mangel er en gruppering af forskellige kliniske præsentationer, hvor GATA2-haploinsufficiens resulterer i udvikling over tid af hæmatologiske, immunologiske, lymfatiske og/eller andre præsentationer, der kan begynde som tilsyneladende godartede abnormiteter, men som normalt udvikler sig til livstruende opportunistiske infektioner , virusinfektion -inducerede kræftformer , myelodysplastisk syndrom og/eller leukæmier , især AML. De forskellige præsentationer af GATA2 -mangel omfatter alle tilfælde af Monocytopenia og Mycobacterium Avium Complex/Dendritic Cell Monocyte, B og NK Lymfocytmangel (dvs. MonoMAC) og Emberger syndrom samt en betydelig procentdel af tilfælde af familiært myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi , medfødt neutropeni , kronisk myelomonocytisk leukæmi , aplastisk anæmi og flere andre præsentationer .
Aktivering af GATA2 -mutation
L359V -forstærkningen af funktionsmutation (se ovenstående afsnit om mutation) øger aktiviteten af GATA2 -transkriptionsfaktoren. Mutationen opstår under blastkrisen ved kronisk myelogen leukæmi og foreslås at spille en rolle i omdannelsen af de kroniske og/eller accelererede faser af denne sygdom til dens eksplosionskrise fase.
Undertrykkelse af GATA2
Undertrykkelsen af GATA2 -ekspression på grund af methylering af promotorsteder i GATA2 -genet i stedet for en mutation i dette gen er blevet foreslået at være en alternativ årsag til GATA2 -mangelsyndromet. Denne epigenetiske gen-lyddæmpning forekommer også i visse typer ikke-småcellet lungekræft og foreslås at have en beskyttende effekt på sygdommens progression.
Overudtryk af GATA2
Forhøjede niveauer af GATA2 -transkriptionsfaktor på grund af overekspression af dets gen GATA2 er et almindeligt fund i AML. Det er forbundet med en dårlig prognose, synes at fremme sygdommens progression og foreslås derfor at være et mål for terapeutisk intervention. Denne overekspression skyldes ikke mutation, men snarere i det mindste delvist forårsaget af overekspression af EVI1 , en transkriptionsfaktor, der stimulerer GATA2 -ekspression. GATA2- overekspression forekommer også i prostatakræft, hvor det ser ud til at øge metastaser i de tidlige stadier af androgenafhængig sygdom og stimulere overlevelse og proliferation af prostatakræftceller ved at aktivere androgenvejen i androgenuafhængig (dvs. kastrationsresistent) med en ukendt mekanisme sygdom).
Se også
Referencer
Yderligere læsning
- Minegishi N (2002). "[Transkriptionsfaktorer, der regulerer hæmatopoiesis: undersøgelser, der spænder fra molekyle til hele kroppen]". Seikagaku . 74 (5): 398–402. PMID 12073612 .
- Ohneda K, Yamamoto M (2003). "Roller af hæmatopoietiske transkriptionsfaktorer GATA-1 og GATA-2 i udviklingen af afstamning af røde blodlegemer". Acta Haematol . 108 (4): 237–45. doi : 10.1159/000065660 . PMID 12432220 . S2CID 29966039 .
- Dorfman DM, Wilson DB, Bruns GA, Orkin SH (1992). "Human transkriptionsfaktor GATA-2. Bevis for regulering af præproendothelin-1-genekspression i endotelceller" . J. Biol. Chem . 267 (2): 1279–85. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 48426-8 . PMID 1370462 .
- Page RL, Wharton JM, Wilkinson WE, Friedman IM, Claypool WD, Karim A, Kowalski KG, McDonald SJ, Gardiner P, Pritchett EL (1992). "Bidisomid (SC-40230), et nyt antiarytmisk middel: indledende undersøgelse af tolerabilitet og farmakokinetik". Clin. Pharmacol. Ther . 51 (4): 371–8. doi : 10.1038/clpt.1992.36 . PMID 1563207 . S2CID 21141791 .
- Lee ME, Temizer DH, Clifford JA, Quertermous T (1991). "Kloning af det GATA-bindende protein, der regulerer endothelin-1-genekspression i endotelceller" . J. Biol. Chem . 266 (24): 16188–92. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 98533-9 . PMID 1714909 .
- Zhang R, Min W, Sessa WC (1995). "Funktionel analyse af den humane endotel nitrogenoxid syntase promotor. Sp1 og GATA faktorer er nødvendige for basal transkription i endotelceller" . J. Biol. Chem . 270 (25): 15320–6. doi : 10.1074/jbc.270.25.15320 . PMID 7541039 .
- Osada H, Grutz G, Axelson H, Forster A, Rabbitts TH (1995). "Sammenslutning af erythroid-transkriptionsfaktorer: komplekser, der involverer LIM-proteinet RBTN2 og zink-finger-proteinet GATA1" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 92 (21): 9585–9. Bibcode : 1995PNAS ... 92.9585O . doi : 10.1073/pnas.92.21.9585 . PMC 40846 . PMID 7568177 .
- Towatari M, May GE, Marais R, Perkins GR, Marshall CJ, Cowley S, Enver T (1995). "Regulering af GATA-2-phosphorylering ved mitogen-aktiveret proteinkinase og interleukin-3" . J. Biol. Chem . 270 (8): 4101–7. doi : 10.1074/jbc.270.8.4101 . PMID 7876160 .
- Tsai FY, Keller G, Kuo FC, Weiss M, Chen J, Rosenblatt M, Alt FW, Orkin SH (1994). "En tidlig hæmatopoietisk defekt hos mus, der mangler transkriptionsfaktoren GATA-2". Natur . 371 (6494): 221–6. Bibcode : 1994Natur.371..221T . doi : 10.1038/371221a0 . PMID 8078582 . S2CID 4235579 .
- Briegel K, Lim KC, Plank C, Beug H, Engel JD, Zenke M (1993). "Ektopisk ekspression af en betinget GATA-2/østrogenreceptor-kimær stopper erythroiddifferentiering på en hormonafhængig måde" . Gener Dev . 7 (6): 1097–109. doi : 10.1101/gad.7.6.1097 . PMID 8504932 .
- Towatari M, Kanei Y, Saito H, Hamaguchi M (1998). "Hæmatopoietisk transkriptionsfaktor GATA-2 aktiverer transkription fra HIV-1 lang terminal gentagelse". AIDS . 12 (3): 253–9. doi : 10.1097/00002030-199803000-00002 . PMID 9517987 . S2CID 45961447 .
- Dasen JS, O'Connell SM, Flynn SE, Treier M, Gleiberman AS, Szeto DP, Hooshmand F, Aggarwal AK, Rosenfeld MG (1999). "Gensidige interaktioner mellem Pit1 og GATA2 medierer signalgradient-induceret bestemmelse af hypofyse celletyper" . Celle . 97 (5): 587–98. doi : 10.1016/S0092-8674 (00) 80770-9 . PMID 10367888 . S2CID 15737684 .
- Zhang P, Behre G, Pan J, Iwama A, Wara-Aswapati N, Radomska HS, Auron PE, Tenen DG, Sun Z (1999). "Negativ krydstale mellem hæmatopoietiske regulatorer: GATA-proteiner undertrykker PU.1" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 96 (15): 8705–10. Bibcode : 1999PNAS ... 96.8705Z . doi : 10.1073/pnas.96.15.8705 . PMC 17580 . PMID 10411939 .
- Wieser R, Volz A, Vinatzer U, Gardiner K, Jäger U, Mitterbauer M, Ziegler A, Fonatsch C (2000). "Transkriptionsfaktor GATA-2-genet er placeret nær 3q21-brydepunkter i myeloid leukæmi". Biochem. Biophys. Res. Kommun . 273 (1): 239–45. doi : 10.1006/bbrc.2000.2947 . PMID 10873593 .
- Tsuzuki S, Towatari M, Saito H, Enver T (2000). "Potentiering af GATA-2-aktivitet gennem interaktioner med Promyelocytic Leukemia Protein (PML) og t (15; 17) -genereret PML-Retinsyre Receptor α Oncoprotein" . Mol. Celle. Biol . 20 (17): 6276–86. doi : 10.1128/MCB.20.17.6276-6286.2000 . PMC 86102 . PMID 10938104 .
- Yamashita K, Discher DJ, Hu J, Bishopric NH, Webster KA (2001). "Molekylær regulering af endothelin-1-genet ved hypoxi. Bidrag til hypoxi-inducerbar faktor-1, aktivatorprotein-1, GATA-2, OG p300/CBP" . J. Biol. Chem . 276 (16): 12645–53. doi : 10.1074/jbc.M011344200 . PMID 11278891 .
- Ozawa Y, Towatari M, Tsuzuki S, Hayakawa F, Maeda T, Miyata Y, Tanimoto M, Saito H (2001). "Histondeacetylase 3 associerer med og undertrykker transkriptionsfaktoren GATA-2" . Blod . 98 (7): 2116–23. doi : 10.1182/blod.V98.7.2116 . PMID 11567998 .
- Zhang SB, He QY, Zhao H, Gui CY, Jiang C, Qian RL (2002). "Funktion af GATA-transkriptionsfaktorer i hydroxyurinstof-inducerede HEL-celler" . Cell Res . 11 (4): 301–10. doi : 10.1038/sj.cr.7290100 . PMID 11787775 .
- Tsuzuki S, Enver T (2002). "Interaktioner af GATA-2 med promyelocytisk leukæmi zink finger (PLZF) protein, dets homolog FAZF og t (11; 17) -genererede PLZF-retinsyre receptor alfa oncoprotein" . Blod . 99 (9): 3404–10. doi : 10.1182/blod.V99.9.3404 . PMID 11964310 . S2CID 35192406 .
- Hirasawa R, Shimizu R, Takahashi S, Osawa M, Takayanagi S, Kato Y, Onodera M, Minegishi N, Yamamoto M, Fukao K, Taniguchi H, Nakauchi H, Iwama A (2002). "Væsentlige og lærerige roller for GATA -faktorer i udvikling af eosinofiler" . J. Exp. Med . 195 (11): 1379–86. doi : 10.1084/jem.20020170 . PMC 2193540 . PMID 12045236 .
eksterne links
- GATA2+protein,+menneske ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- FactorBook GATA2
- Oversigt over alle de strukturelle oplysninger til rådighed i FBF for UniProt : P23769 (endothelial transkriptionsfaktor GATA-2) ved PDBe-KB .
Denne artikel indeholder tekst fra United States National Library of Medicine , som er offentligt tilhørende .