Dopaminreceptor - Dopamine receptor

Dopamin

Dopaminreceptorer er en klasse af G-proteinkoblede receptorer, der er fremtrædende i hvirveldyrets centralnervesystem (CNS). Dopaminreceptorer aktiverer forskellige effektorer gennem ikke kun G-proteinkobling, men også signalering gennem forskellige protein (dopaminreceptor-interagerende proteiner) interaktioner. Den neurotransmitter dopamin er den primære endogene ligand for dopaminreceptorer.

Dopaminreceptorer er impliceret i mange neurologiske processer, herunder motivation, fornøjelse, kognition, hukommelse, læring og finmotorisk kontrol samt modulering af neuroendokrine signaler. Unormal dopaminreceptorsignalering og dopaminerg nervefunktion er impliceret i flere neuropsykiatriske lidelser. Således er dopaminreceptorer almindelige neurologiske lægemiddelmål; antipsykotika er ofte dopaminreceptorantagonister , mens psykostimulanter typisk er indirekte agonister for dopaminreceptorer.

Undertyper

Eksistensen af ​​flere typer receptorer for dopamin blev først foreslået i 1976. Der er mindst fem undertyper af dopaminreceptorer, D 1 , D 2 , D 3 , D 4 og D 5 . D 1 og D 5 receptorer er medlemmer af D 1 -lignende familie af dopaminreceptorer, hvorimod D 2 , D 3 og D 4 -receptorer er medlemmer af D 2 -lignende familie . Der er også tegn på, at tyder på eksistensen af mulige D 6 og D 7 dopaminreceptorer, men sådanne receptorer er ikke blevet endeligt identificeret.

På globalt plan har D 1 -receptorer et udbredt udtryk i hele hjernen. Desuden findes D 1-2- receptorsubtyper ved 10-100 gange niveauerne af D 3-5- undertyperne.

D 1 -lignende familie

De D 1 -lignende familie-receptorer er koblet til G-proteinet G sα . D 1 er også koblet til G olf .

G sα aktiverer efterfølgende adenylylcyclase og øger den intracellulære koncentration af det andet messenger -cykliske adenosinmonophosphat (cAMP).

D 2 -lignende familie

De D 2 lignende familie-receptorer er koblet til G-proteinet G Ia , som direkte hæmmer dannelsen af cAMP ved at hæmme enzymet adenylylcyclase.

Receptor heteromerer

Dopaminreceptorer har vist sig at heteromerisere med en række andre G-proteinkoblede receptorer . Især D2 -receptoren betragtes som et vigtigt knudepunkt inden for GPCR -heteromernetværket . Protomerer består af

Isoreceptorer

  • D 1 –D 2
  • D 1 – D 3
  • D 2 – D 3
  • D 2 – D 4
  • D 2 – D 5

Ikke-isoreceptorer

Signalering mekanisme

Dopaminreceptor D 1 og dopaminreceptor D 5 er G s koblede receptorer, som stimulerer adenylylcyclase til producere cAMP , øget intracellulært calcium blandt andre cAMP-medierede processer. D2 klasse af receptorer den modsatte effekt, da de er G ai koblede receptorer, og blokere aktiviteten af adenylylcyclase. cAMP-medieret proteinkinase A- aktivitet resulterer også i phosphorylering af DARPP-32 , en hæmmer af proteinphosphatase 1 . Vedvarende D1-receptoraktivitet holdes i skak af Cyclin-afhængig kinase 5 . Dopaminreceptoraktivering af Ca 2+ /calmodulin-afhængig proteinkinase II kan være cAMP-afhængig eller uafhængig.

Den cAMP -medierede vej resulterer i amplifikation af PKA -phosphoryleringsaktivitet, som normalt holdes i ligevægt med PP1. Den DARPP-32-medierede PP1-hæmning forstærker PKA-phosphorylering af AMPA, NMDA og indadrettede kaliumkanaler, hvilket øger AMPA- og NMDA-strømme, mens kaliumkonduktans reduceres.

cAMP uafhængig

D1 -receptoragonisme og D2 -receptorblokade øger også mRNA -translation ved phosphorylering af ribosomalt protein s6 , hvilket resulterer i aktivering af mTOR. Adfærdsmæssige konsekvenser er ukendte. Dopaminreceptorer kan også regulere ionkanaler og BDNF uafhængigt af cAMP, muligvis gennem direkte interaktioner. Der er tegn på, at D1 -receptoragonisme regulerer phospholipase C uafhængigt af cAMP, men implikationer og mekanismer er stadig dårligt forstået. D2-receptorsignalering kan formidle proteinkinase B , arrestin beta 2 og GSK-3- aktivitet, og inhibering af disse proteiner resulterer i stunting af hyperlocomotion hos amfetaminbehandlede rotter. Dopaminreceptorer kan også transaktivere receptor tyrosinkinaser .

Rekruttering af Beta Arrestin medieres af G-proteinkinaser, der phosphorylerer og inaktiverer dopaminreceptorer efter stimulering. Selvom beta -arrestin spiller en rolle i receptor -desensibilisering, kan det også være kritisk ved formidling af nedstrøms virkninger af dopaminreceptorer. Beta arrestin har vist sig at danne komplekser med MAP-kinase, hvilket fører til aktivering af ekstracellulære signalregulerede kinaser . Desuden har denne vej vist sig at være involveret i den bevægelsesmæssige respons medieret af dopaminreceptor D1. Dopaminreceptor D2-stimulering resulterer i dannelsen af ​​et Akt/ Beta-arrestin/ PP2A- proteinkompleks, der hæmmer Akt gennem PP2A-phosphorylering, hvilket inhiberer derfor GSK-3.

Rolle i centralnervesystemet

Yderligere information: Neurotransmitter § Hjerne -neurotransmitter -systemer
Yderligere information: Dopaminerge veje

Dopaminreceptorer styrer neural signalering, der modulerer mange vigtige adfærd, såsom rumlig arbejdshukommelse . Dopamin spiller også en vigtig rolle i belønningssystemet , incitament , kognition , frigivelse af prolaktin , emesis og motorisk funktion.

Ikke-CNS dopaminreceptorer

Kardio-lungesystem

Hos mennesker lungepulsåren udtrykker D 1 , D 2 , D 4 , og D 5 og receptorsubtyper, hvilket kan forklare vasodilatoriske virkninger af dopamin i blodet. Sådanne receptorundertyper er også blevet opdaget i hjertets epikardium , myokardium og endokardium . I rotter , D 1 lignende receptorer er til stede på glatte muskulatur af blodkar i de fleste større organer.

D 4 -receptorer er blevet identificeret i atrierne i rotter og menneskelige hjerter . Dopamin øger myokardial kontraktilitet og hjerteudgang uden at ændre puls ved at signalere via dopaminreceptorer.

Nyresystem

Dopaminreceptorer er til stede langs nephronen i nyrerne , hvor proximale tubuli -epitelceller viser den højeste densitet. I rotter , D 1 lignende receptorer er til stede på juxtaglomerulære apparat og på nyretubuli , mens D 2 lignende receptorer er til stede på glomeruli , zona glomerulosa celler i binyrebark, nyretubuli og postganglie sympatiske nerve terminaler. Dopaminsignalering påvirker diurese og natriurese .

Ved sygdom

Dysfunktion af dopaminerge neurotransmission i CNS har været impliceret i en række neuropsykiatriske lidelser, herunder social fobi , Tourettes syndrom , Parkinsons sygdom , skizofreni , malignt neuroleptisk syndrom , opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) og afhængighed af medicin og alkohol .

Opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse

Dopaminreceptorer er blevet anerkendt som vigtige komponenter i mekanismen for ADHD i mange år. Lægemidler, der bruges til behandling af ADHD, herunder methylphenidat og amfetamin , har betydelige virkninger på neuronal dopaminsignalering. Undersøgelser af genforening har impliceret flere gener inden for dopaminsignalveje; især har D 4.7 -varianten af ​​D 4 konsekvent vist sig at være hyppigere hos ADHD -patienter. ADHD-patienter med 4,7-allelen har også en tendens til at have bedre kognitiv ydeevne og langsigtede resultater sammenlignet med ADHD-patienter uden 4,7-allelen, hvilket tyder på, at allelen er forbundet med en mere godartet form for ADHD.

D 4,7 -allelen har undertrykt genekspression sammenlignet med andre varianter.

Vanedannende stoffer

Hovedartikel: ΔFosB

Dopamin er den primære neurotransmitter involveret i belønningsvejen i hjernen. Således kan lægemidler, der øger dopaminsignalering, producere euforiske virkninger. Mange rekreative lægemidler , såsom kokain og substituerede amfetaminer , hæmmer dopamintransportøren (DAT), proteinet, der er ansvarligt for at fjerne dopamin fra den neurale synapse . Når DAT -aktivitet blokeres, oversvømmer synapsen med dopamin og øger dopaminerg signalering. Når dette sker, især i nucleus accumbens , øget D 1 og faldt D 2 receptor signalering medierer den "givende" stimulus indtages lægemiddel.

Patologisk spil

Hovedartikel: Problem med spil

Patologisk spil er klassificeret som en psykisk lidelse, der har været knyttet til tvangsspektrumforstyrrelse og adfærdsafhængighed. Dopamin har været forbundet med belønning og forstærkning i forhold til adfærd og stofmisbrug. Rollen mellem dopamin og patologisk spil kan være en forbindelse mellem cerebrospinalvæskemålinger af dopamin og dopaminmetabolitter i patologisk spil. Molekylærgenetisk undersøgelse viser, at patologisk spil er forbundet med TaqA1 -allelen af ​​dopaminreceptor D2 (DRD2) dopaminreceptor. Endvidere er TaqA1 -allel forbundet med andre belønnings- og forstærkningsforstyrrelser, såsom stofmisbrug og andre psykiatriske lidelser. Anmeldelser af disse undersøgelser tyder på, at patologisk spil og dopamin er forbundet; de undersøgelser, der lykkes med at kontrollere race eller etnicitet og opnår DSM-IV-diagnoser, viser imidlertid ikke en sammenhæng mellem TaqA1-alleliske frekvenser og diagnostik af patologisk spil.

Skizofreni

Hovedartikel: Dopaminhypotese om skizofreni

Selvom der er tegn på, at dopaminsystemet er involveret i skizofreni , er teorien om, at hyperaktiv dopaminerge signaltransduktion inducerer sygdommen, kontroversiel. Psykostimulerende midler, såsom amfetamin og kokain, øger indirekte dopaminsignalering; store doser og langvarig brug kan forårsage symptomer, der ligner skizofreni. Derudover er der mange antipsykotiske lægemidler målrette dopaminreceptorer, især D 2 receptorer.

Genetisk hypertension

Dopaminreceptor mutationer kan forårsage genetiske hypertension hos mennesker. Dette kan forekomme hos dyremodeller og mennesker med defekt dopaminreceptoraktivitet, især D 1 .

Parkinsons sygdom

Parkinsons sygdom er forbundet med degeneration af dopamin og andre neurodegenerative hændelser. Patienter med Parkinsons sygdom behandles med lægemidler, der hjælper med dopaminfunktion og neurotransmission. Forskning viser, at Parkinsons sygdom er knyttet til klassen af ​​dopaminagonister i stedet for specifikke midler. Anmeldelser berører behovet for at kontrollere og regulere dopamindoser for Parkinsons patienter, der kan være disponeret for at misbruge medicin eller ikke kan tåle høje doser.

Regulering af dopamin

Se også: Yerkes – Dodson law

Dopaminreceptorer er typisk stabile, men skarpe (og undertiden langvarige) stigninger eller fald i dopaminniveauer kan nedregulere (reducere antallet af) eller opregulere (øge antallet af) dopaminreceptorer.

Haloperidol , og nogle andre antipsykotika, har vist sig at forøge bindingskapaciteten af D 2 receptor, når der anvendes over lange tidsperioder (dvs. øge antallet af sådanne receptorer). Haloperidol øgede antallet af bindingssteder med 98% over baseline i de værste tilfælde og gav betydelige dyskinesibivirkninger.

Vanedannende stimuli har varierende virkninger på dopaminreceptorer afhængigt af den særlige stimulus. Ifølge en undersøgelse, kokain, heroin, amfetamin, alkohol og nikotin årsag fald i D 2 receptor mængde. En lignende forbindelse er blevet knyttet til madafhængighed, med en lav tilgængelighed af dopaminreceptorer til stede hos mennesker med større madindtag. En nylig nyhedsartikel opsummerede en amerikansk DOE Brookhaven National Laboratory -undersøgelse, der viste, at stigende dopaminreceptorer med genterapi midlertidigt reducerede kokainforbruget med op til 75%. Behandlingen var effektiv i 6 dage. Kokain opregulerer D 3 -receptorer i nucleus accumbens , hvilket muligvis bidrager til adfærdssøgende adfærd.

Visse stimulanser vil forbedre kognition i den almindelige befolkning (fx direkte eller indirekte mesokortikale DRD1 agonister som klasse), men kun når de anvendes ved (terapeutiske) koncentrationer lave. Relativt høje doser dopaminerge stimulanter vil resultere i kognitive underskud.

Resumé af afhængighedsrelateret plasticitet
Form for neuroplasticitet
eller adfærdsmæssig plasticitet 		Type forstærker Kilder
Opiater Psykostimulerende midler Mad med højt fedtindhold eller sukker Seksuelt samkvem Fysisk træning
(aerob) 		Miljømæssig
berigelse
ΔFosB- ekspression i
nucleus accumbens D1-type MSN'er 		↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑
Adfærdsmæssig plasticitet
Eskalering af indtag Ja Ja Ja
Psykostimulerende
krydssensibilisering 		Ja Ikke anvendelig Ja Ja Dæmpet Dæmpet
Psykostimulerende
selvadministration 		↑ ↑ ↓ ↓ ↓
Psykostimulerende betinget stedpræference
 ↑ ↑ ↓ ↑ ↓ ↑
Genindførelse af adfærdssøgende adfærd ↑ ↑ ↓ ↓
Neurokemisk plasticitet
CREB -phosphorylering
i nucleus accumbens 		↓ ↓ ↓ ↓ ↓
Sensibiliseret dopamin reaktion
i nucleus accumbens 		Ingen Ja Ingen Ja
Ændret striatal dopaminsignalering ↓ DRD2 , ↑ DRD3 ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 ↑ DRD2 ↑ DRD2
Ændret striatal opioidsignalering Ingen ændring eller
↑ μ-opioidreceptorer 		↑ μ-opioidreceptorer
↑ κ-opioidreceptorer 		↑ u-opioid-receptorer ↑ u-opioid-receptorer Ingen ændring Ingen ændring
Ændringer i striatal opioidpeptider ↑ dynorphin
Ingen ændring: enkephalin 		↑ dynorphin ↓ enkephalin ↑ dynorphin ↑ dynorphin
Mesocorticolimbisk synaptisk plasticitet
Antal dendritter i nucleus accumbens ↓ ↑ ↑
Dendritisk rygsøjlen tæthed i
de nucleus accumbens 		↓ ↑ ↑

Se også

Referencer

eksterne links