Forbigående myeloproliferativ sygdom - Transient myeloproliferative disease
| Forbigående myeloproliferativ sygdom | |
|---|---|
| Andre navne | Forbigående unormal myelopoiesis (TAM), forbigående leukæmi, myeloid leukæmi af Downs syndrom |
Forbigående myeloproliferativ sygdom ( TMD ) forekommer hos en signifikant procentdel af individer født med den medfødte genetiske lidelse , Down-syndrom . Det kan forekomme hos personer, der ikke er diagnosticeret med syndromet, men som har nogle hæmatologiske celler, der indeholder genetiske abnormiteter, der ligner dem, der findes i Downs syndrom. TMD udvikler sig normalt i utero , diagnosticeres prænatalt eller inden for ~ 3 måneder efter fødslen og løser derefter hurtigt og spontant. Imidlertid kan sygdommen i perioden prenatal til postnatal forårsage uoprettelig skade på forskellige organer og i ~ 20% af individerne dør. Desuden udvikler ~ 10% af individer, der er diagnosticeret med TMD, akut megakaryoblastisk leukæmi på et eller andet tidspunkt i løbet af de 5 år, der følger dens opløsning. TMD er en livstruende, precancerøs tilstand hos fostre såvel som spædbørn i deres første par måneder af livet.
Forbigående myeloproliferativ sygdom involverer overdreven spredning af ikke-maligne megakaryoblaster . Megakaryoblaster er hæmatologiske forløberceller, der modnes til megakaryocytter . Megakaryocytter frigiver blodplader i blodbanen . Blodplader er kritiske for normal blodpropper . Som en konsekvens af denne mutation modnes megkaryoblaster ikke ordentligt, akkumuleres i flere organer, kan beskadige disse organer og kan blive kræft . Sygdommene forårsager også en reduktion i modningen af erythroblaster til cirkulerende røde blodlegemer og følgelig mild anæmi .
De fleste individer med TMD har klinisk dokumentation for skader på forskellige organer, især leveren, på grund af megakaryoblastinfiltration, ophobning af væske i forskellige vævsrum, en blødningstendens på grund af lave niveauer af cirkulerende blodplader (dvs. trombocytopeni ), anæmi på grund af nedsat produktion af røde blodlegemer og / eller andre tegn eller symptomer på lidelsen. Imidlertid har nogle individer med forbigående myeloproliferativ sygdom en formodentlig lille klon af hurtigt prolifererende megakaryoblaster med inaktiverende GATA1- mutationer, men ingen andre tegn eller symptomer på sygdommen. Denne form for TMD kaldes tavs forbigående unormal myelopoiesis (dvs. tavs TAM). Silent TAM er af klinisk betydning, fordi det ligesom symptomatisk TMD kan udvikle sig til en akut megakaryoblastisk leukæmi. Denne progression forekommer i ~ 10% af TMD-tilfælde på et eller andet tidspunkt i løbet af 4-5 efter fødslen og skyldes erhvervelse af de hurtigt prolifererende megakaryoblastkloner af onkogene mutationer i andre gener.
Kemoterapeutiske kurer anvendes til behandling af personer med TMD, men kun dem, der har livstruende komplikationer af sygdommen. Det vides ikke, om disse regimer har indflydelse på udviklingen af akut megakaryoblastisk leukæmi. I øjeblikket anbefales det, at personer med TMD følges medicinsk for tegn, symptomer eller laboratoriebeviser for dets progression til denne ondartede sygdom med den opfattelse, at dens tidlige behandling kan være af klinisk fordel.
tegn og symptomer
Før fødslen
Forbigående myeloproliferativ sygdom udvikler sig og kan være bekymrende hos fostre. Funktioner i en gennemgang af 39 rapporterede fostertilfælde inkluderer: reduceret blodpladeproduktion ofte ledsaget af signifikant reducerede niveauer af cirkulerende blodplader; nedsat produktion af røde blodlegemer undertiden ledsaget af mild anæmi; forhøjede niveauer af cirkulerende megakaryoblaster og hvide blodlegemer ; kraftigt forstørret lever- og leverdysfunktion på grund af overdreven ophobning af blodpladeforløberceller; forstørret milt formodet hovedsagelig på grund af portalhypertension, der ledsager leversygdom med ekstramedullær hæmatopoiesis, der muligvis bidrager til udvidelsen; ophobning af overdreven væske i kropslige rum såsom perikardiale , pleurale , abdomnale rum; hydrops fetalis , dvs. ophobning af overdreven væske i to eller flere kropslige rum; kardiomegali og andre hjerteabnormiteter, der resulterer i atriale septumdefekter , små ventrikulære septumdefekter og / eller muligvis akkumulering af megakaryocytter og sekundær hjertefibrose. Hydrops fetalis er , når det ledsages af leverdysfunktion, en særlig dårlig prognostisk kombination i TMD.
Efter fødslen
Symptomatisk sygdom
Kliniske træk i en gennemgang af 3 undersøgelser, der rapporterede om i alt 329 tilfælde af symptomatisk TMD inkluderer: for tidlig fødsel (33-47%); forstørret lever (55-62%); tegn på leverdysfunktion (13-63%); forstørret milt (36-44%); hjertesygdom (47-71%); gastrointestinale abnormiteter (1-25%); og væskeansamlinger i lunge, hjerte og / eller underliv (16-21%). I andre undersøgelser; 5% af tilfældene var forbundet med en vesikulopapulær udbrud ; 3-6% af tilfældene var associeret med nyresvigt eller insufficiens, der formodes primært at skyldes komplikationer af hjerte- og / eller leverdysfunktion; sjældne tilfælde af lungedysfunktion primært på grund af dens kompression af en massivt forstørret lever og / eller væskeansamlinger i pleurarummet; og sjældne tilfælde af asymptomatisk megakaryoblastisk infiltration og sekundær fibrose i bugspytkirtlen. Andre rapporter finder nedsatte niveauer, der cirkulerer blodplader i 50% af tilfældene, unormal blodpropper i 10-25% af tilfældene, anæmi i 5-10% og øgede niveauer af cirkulerende hvide blodlegemer i 50% af tilfældene. Forekomsten af alle disse træk undtagen lave niveauer af blodplader er betydeligt højere i TMD end hos Downs syndrom-personer, der mangler inaktiverende GATA1- mutationer. Der er også usædvanlige tilfælde af dødfødte og spædbarnsdød inden for 24 timer efter fødslen.
Silent sygdom
Silent TAM mangler næsten alle de kliniske træk ved TMD, dvs. nyfødte med denne sygdom udviser ingen tegn eller symptomer, der adskiller sig fra dem, der findes hos Downs syndrom, der mangler inaktiverende GATA1- mutationer. Silent TAM bærer ikke desto mindre behandlingen af at gå videre til AMKL med en forekomst svarende til den, der forekommer i TMD.
Genetik
Downs syndrom
Downs syndrom skyldes tilstedeværelsen af et ekstra kromosom 21 (dvs. trisomi 21 ) på grund af en svigt i normal kromosomal parring eller for tidlig parring under celledeling af meiose i æg- eller sædceller. I disse tilfælde bærer næsten alle celler i Downs syndrom-individer et ekstra kromosom 21. Der er dog andre genetiske ændringer, der enten kan forårsage Downs syndrom eller få en person uden Downs syndrom til at bære sygdomsmodtagelighed for syndromet. Disse genetiske ændringer inkluderer: a) genetisk mosaikisme , hvor nogle kropsceller bærer et normalt kromosomkomplement, mens andre bærer et ekstra kromosom 21; a) en del af kromosom 21 er placeret på et andet kromosom på grund af en Robertsonian-translokation ; b) delvis trisomi 21, hvor kun en del af kromosom 21 er duplikeret; c) et isochromosom , hvor kromosom 21 indeholder to lange, men ingen korte arme; og d) nøgleiner på kromosom 21 duplikeres på denne eller andre kromosomer. Disse genetiske ændringer forekommer i sjældne tilfælde hos personer, der ikke har Downs syndrom, men ikke desto mindre udvikler forbigående myeloproliferativ sygdom på grund af tilstedeværelsen af ekstra kopier af nøgleiner, der normalt findes på kromosom 21-gener, forårsaget af mosaik, Robertsonisk translokation, delvis trisomi 21, isokromosom dannelse eller duplikering.
Downs syndrom i sig selv (dvs. i fravær af GATA1 -genmutationer) er en årsag til adskillige hæmatologiske abnormiteter, der ligner dem, der ses i TMD. Disse Downs syndrom-relaterede abnormiteter inkluderer øget antal stamcelleforløbere til blodplader og røde blodlegemer, nedsat modning af disse forstadier til blodplader og røde blodlegemer, trombocytopeni, unormal blødning, anæmi, leukocytose og alvorlig leverskade. Da TMD er begrænset til individer med Downs syndrom eller på anden måde har et overskud af nøglekromosom 21-gener, foreslås det, at visse kromosom 21-gener, der er i tre eksemplarer og forårsager disse hæmatologiske lidelser i Downs syndrom, er essentielle for udviklingen af GATA1- inaktiverende mutationer og derved TMD. Disse gener inkluderer ERG , et potentielt kræftfremkaldende onkogen, der koder for en transkriptionsfaktor; DYRK1A , som koder for en proteinkinase type enzym involveret i at fremme cellulær proliferation; og RUNX1 , som koder for en transkriptionsfaktor, der regulerer modning af hæmatologiske stamceller og, når de muteres, er involveret i udviklingen af forskellige myeloide neoplasmer.
Forbigående myeloproliferativ sygdom
Det humane GATA1- gen er placeret på den korte (dvs. "p") arm af X-kromosomet i position 11.23. Det er 7,74 kilobaser langt, består af 6 exoner og koder for et fuld længde protein, GATA1, på 414 aminosyrer ( atommasse = 50 kilodalton) og et kortere protein, GATA1-S (også kaldet GATA1s). GATA1-S mangler de første 83 aminosyrer i GATA1 og består af 331 aminosyrer (atommasse = 40 kilodalton). GATA1 og GATA1-S er transkriptionsfaktorer , dvs. nukleare proteiner, der regulerer ekspressionen af gener. De gener, der er målrettet mod disse to transkriptionsfaktorer, hjælper med at kontrollere modningen af megakaryoblaster og promegakaryocytter til blodpladedannende megakaryocytter og modning af erythroblaster til røde blodlegemer. GATA1-S er mindre aktiv end GATA1 til at kontrollere de fleste af disse gener inklusive dem, der stimulerer megakaryoblastmodning, men synes mere effektiv end GATA1 til at stimulere megakaryoblastproliferation. Uden for Down-syndromet (eller en tredobling i nøglekromosom 21-gener) forårsager GATA1- inaktiverende mutationer eller bidrager til forskellige ikke-maligne X-linkede blødninger og anæmiske lidelser, der skyldes fejl i modningen af forløberceller til blodplader og rødt blod celler.
De GATA1 mutationer i Downs syndrom årsag TMD. De forekommer i exon 2 eller 3 i genet og trunkerer mutationer, der resulterer i genets eksklusive dannelse af GATA1-S, dvs. genet fremstiller ingen GATA1. Ca. 20% af individer med Downs syndrom bærer en trunkerende mutation, skønt nogle kan bære op til 5 forskellige trunkerende mutationer og derfor har 5 forskellige GATA1- mutante kloner. Disse mutationer forekommer i utero og kan påvises hos fostre i 21 ugers svangerskabsalder . I fravær af GATA1 øger GATA1-S-transkriptionsfaktoren spredning men ikke modning af megakaryoblaster og er utilstrækkelig til at understøtte den normale modning af røde blodlegemer. Følgelig udviser fostre og i løbet af deres første par måneder af levende spædbørn med disse mutationer omfattende akkumuleringer af umodne megakaryoblaster i føtal bloddannende organer (især lever og knoglemarv) og fald i antallet af cirkulerende blodplader; de kan også udvise beskedne reduktioner i cirkulerende røde blodlegemer; og de kan udvise alvorlige skader i forskellige organer. Hos ~ 80% af individerne løses hæmatologiske ændringer fuldstændigt inden for ~ 3 måneder, selvom organskader, især de i leveren, kan tage måneder eller endda år at løse helt. I løbet af denne opløsningsperiode bliver GATA1- mutationer ikke detekterbare. De originale mutationer detekteres imidlertid igen i de akutte megakaryoblastiske leukæmiceller, hvilket indikerer, at GATA1- mutationerne, der forårsager TMD, falder til ikke-detekterbare niveauer, når TMD løser sig, men i det mindste i tilfælde, der udvikler sig til AMKL, vedvarer i en lille klon af megakaryoblaster, der udvikler sig til maligne AMKL-celler. I de fleste tilfælde sker denne udvikling over 1-5 år, men i ~ 20% af tilfældene er in utero eller postnatale sygdomme alvorlig, langvarig og / eller dødelig eller udvikler sig til AMKL uden at udvise en opløsningsfase.
Den GATA1 genet regulerer også modningen af eosinofiler og dendritiske celler . Dens indvirkning på den tidligere celletype kan ligge til grund for stigningen i cirkulerende eosinofile blod i TMD.
Akut megakaryoblastisk leukæmi
TMD kan følges inden for uger til ~ 5 år af en undertype af myeloid leukæmi , akut megakaryoblastisk leukæmi. AMKL er ekstremt sjælden hos voksne. Børnesygdommen er klassificeret i to hovedundergrupper baseret på dens forekomst hos personer med eller uden Downs syndrom . Sygdommen i Downs syndrom forekommer hos ~ 10% af personer, der tidligere havde TMD. I intervallet mellem TMD og begyndelsen af AMKL akkumulerer enkeltpersoner flere somatiske mutationer i celler, der bærer en inaktiverende GATA1-mutation plus trisomi 21 (eller tilstedeværelsen af ekstra kromosom 21-gener involveret i udviklingen af TMD). Disse mutationer menes at være resultatet af den ukontrollerede spredning af eksplosionsceller forårsaget af GATAT1- mutationen i nærvær af trisomi 21 (eller tilstedeværelsen af ekstra kromosom 21-gener involveret i udviklingen af TMD) og at være ansvarlig for progression af den forbigående lidelse til AMKL. Mutationerne forekommer i et eller flere gener, herunder: TP53 , FLT3 , ERG , DYRK1A , CHAF1B , HLCS , RUNX1 , MIR125B2 (som er genet for microRNA MiR125B2 CTCF , STAG2 , RAD21 , SMC3 , SMC1A , NIPBL , SUZ12 , PRC2 , JAK , JAK2 , JAK3 , MPL , KRAS , NRAS og SH2B3 .
Patofysiologi
Udviklingen og progressionen af TMD skyldes samarbejde mellem forskellige gener: 1) under fosterudvikling, en umoden megakaryoblast, der har ekstra kopier af nøgleiner placeret på kromosom 21 (fx ERG, DYKR1A og / eller RUNX1 ) erhverver en inaktiverende mutation i GATA1 det får den til kun at fremstille GATA1-S; 2) denne (e) celle (r) vokser til en genetisk identisk gruppe, dvs. en klon, af ikke-maligne megakaryoblaster, som formerer sig for meget, ikke modnes normalt og overbefolker føtal bloddannende organismer, især leveren og knoglemarven, derved etablering af TMD; 3) de fleste celler i denne klon er stadig genetisk programmeret til at dø i den efterfølgende føtale og tidlige postnatale periode, hvorved TMD løses; 4) nogle celler i denne GATA1 -mutant klon undslippe dødsprogram selvom deres numre er for lave til påvisning ved solbær metoder; 5) i ~ 10% af TMD-tilfælde gennemgår de overlevende celler fra GATA1- mutantklonen en udvikling til kræft , dvs. de erhverver mutationer i andre gener (se foregående afsnit), hvilket får mindst en af dem til at være ondartede, udødelige og hurtigt at sprede sig, hvorved der dannes en klon af megakaryoblaster, der har den originale GATA1- mutation, ekstra kromosom 21-gener og en eller flere af de nyerhvervede onkogene genmutationer; og 6) cellerne i denne ondartede klon infiltrerer, akkumuleres i og sårer forskellige organer og væv og etablerer derved AMKL. Disse stadier i udviklingen og progressionen af TMD kan involvere op til 5 forskellige GATA1 genmutationer i forskellige megakaryoblaster og derfor resultere i udviklingen af op til 5 forskellige GATA1 -mutant kloner, hvoraf mindst en af disse kan findes den maligne klon involveret i AMKL .
Alvorligheden af forbigående myeloproliferativ sygdom synes at afhænge af størrelsen på GATA1 -mutantklonen. Det er for eksempel sandsynligt, at manglen på kliniske træk ved lydløs TAM er en afspejling af den lille størrelse af dens mutante GATA1- klon.
Leveren af TMD-individer ophobes unormalt højt antal blodplader og i mindre grad forløbere for røde blodlegemer. Det foreslås, at leveren kan være det primære sted for overdreven spredning af GATA1 -mutantklon (er) af blodpladeforløberceller, primært megakaryobllaster, og akkumulering af disse forløberceller sammen med forløberceller til røde blodlegemer synes at være en vigtig årsag af leverforstørrelse og dysfunktion, der forekommer i TMD.
TMD er forbundet med fibrose (dvs. erstatning af normalt væv med fibrøst væv) i leveren. Denne fibrose kan være alvorlig og endda livstruende. Baseret primært på mus og isolerede humane celleundersøgelser menes denne myelofibrose at være resultatet af overdreven ophobning af mutante GATA1- bærende blodpladeforløberceller i disse organer: forløbercellerne frembringer og frigiver unormalt store mængder af cytokiner ( blodpladeafledt vækstfaktor ; transformerende vækstfaktor beta 1 ), som stimulerer vævsstromaceller til at blive fibresekretive fibroblaster .
Diagnose
Fostre og nyfødte med Downs syndrom uden GATA1 inaktiverende mutationer har adskillige hæmatologiske abnormiteter, hvoraf nogle svarer til dem i TMD inklusive øget antal cirkulerende eksplosioner , nedsat antal cirkulerende blodplader og røde blodlegemer og øget antal cirkulerende hvide blodlegemer . Ligesom TMD udviser disse Down-syndrom (ingen GATA1-mutation) individer hepatomegali, unormale leverfunktionstest og gulsot . Imidlertid er disse abnormiteter normalt hyppigere og / eller alvorlige ved TMD. Desuden forekommer forstørret milt, væskeansamlinger i kropshulrum og leukæmi cutis (dvs. udslæt på grund af infiltrering af blodpladeforløberceller i huden) i henholdsvis ~ 30, 9 og 5% af TMD-tilfælde, men observeres sjældent hos personer med Downs syndrom (ingen GATA1- mutation). Blodet hos individer med TMD kan indeholde groft misdannede blastceller, kæmpe blodplader og fragmenter af megakaryocytter, som sjældent ses hos personer med Downs syndrom (ingen GATA1- mutation). Knoglemarvsundersøgelse afslører stigninger i eksplosionsceller i stort set alle tilfælde af TMED, øget fibrose i en lille, men signifikant procentdel af tilfælde, mangelfuld modning af blodpladeforstadier i ~ 75% af tilfældene og defekt modning af røde blodlegemer i 25% af sager. Disse abnormiteter er generelt mere ekstreme end dem, der ses ved Downs syndrom (ingen GATA1- mutation). Den overordnede konstellation af abnormiteter, der findes i TMD, antyder ofte dens diagnose.
Hos alle individer, der mistænkes for at have den symptomatiske eller tavse sygdom, kræver diagnosen TMD at demonstrere tilstedeværelsen i blodpladeforløberceller af blod, knoglemarv eller lever af GATA1- mutationer, der forventes at få genet til at fremstille GATA1-S men ikke GATAA1 transkriptionsfaktorer. Da disse mutationer er begrænset til en eller flere kloner af blodpladeforløberceller, som kun kan repræsentere en lille del af alle blodpladeforløberceller, kræves DNA-sekventeringsmetoder med høj gennemstrømning for at detektere mange tilfælde af sygdommen, især i stille TAM-tilfælde kan kun have et lille antal blodpladeforløbere med mutationen. In utero-diagnosen af føtal TMD afhænger af medicinsk ultralydsscanning for at detektere væskeansamlinger i kropshulrum, hjerteabnormiteter (især atriale septumdefekter ), orgelforstørrelser (især lever, milt eller hjerte), fosterstørrelse og føtale bevægelser. Blodprøver opnås fra føtalens navlestreng for at bestemme blodcelleantal, måle blodenzymer til evaluering af leverfunktion og tilstedeværelsen i cirkulerende blodpladeforløberceller af GATA1- mutationer, der er forbundet med TMD.
Behandling
Da 80 til 90% af nyfødte med forbigående myeloproliferativ sygdom genopretter inden for ~ 3 måneder (organforstørrelse tager længere tid at løse), er behandlingen generelt begrænset til tilfælde med livstruende komplikationer. Disse komplikationer inkluderer svære: a) hydrops fetalis ; b) stigninger i cirkulerende hvide blodlegemer (f.eks.> 10 gange forhøjelser), der kan føre til en blodsygdom kaldet hyperviskositetssyndrom ; c) blødning på grund af spredt intravaskulær koagulation eller, mindre almindeligt, reducerede niveauer af cirkulerende blodplader; d) leverdysfunktion eller e) hjertedysfunktion. Der har ikke været nogen store kontrollerede undersøgelser offentliggjort på behandlingen, men flere små undersøgelser rapporterer, at lavdosis cytarabin , et kemoterapeutisk lægemiddel , har gavnlige virkninger i disse tilfælde. Høj dosis cytarabin har imidlertid vist sig at være meget giftig hos spædbørn med TMD; det anbefales, at disse doser undgås i TMD. Målet med lavdosis cytarabin i TMD er at reducere belastningen, men ikke udrydde blodpladeforløbere i væv og / eller cirkulerende megakaryoblaster eller, i tilfælde af ekstrem leukocytose, hvide blodlegemer, især da ingen af disse celler er ondartede. Der er ikke tilstrækkelige data til at indikere værdien af behandlingen i prænatale tilfælde. Understøttende føtal terapi bestående af gentagen ub utero transfusion af pakkede røde blodlegemer og blodpladekoncentrater er rapporteret at reducere andelen af cirkulerende eksplosionscelle, reducere væskeophobning i føtalhulrum og reducere størrelsen af en forstørret lever; for tidlig induktion af fødsel er også blevet anvendt hos spædbørn med føtal nød. Imidlertid kræves yderligere undersøgelser for at bestemme den kliniske nytte af disse og andre interventioner i prænatal TMD. Den Cochrane organisation bedømt kvaliteten af beviser for disse føtale interventioner som meget lav.
Eksperter foreslår, at personer med symptomatisk eller tavs TMD følges medicinsk for tegn og / eller symptomer på sygdommens progression til AMKL. Dette inkluderer fysiske undersøgelser for at måle lever- og miltstørrelse samt komplet blodtal for at måle niveauerne af cirkulerende blodplader, erythrocytter, hvide blodlegemer og blodpladeforløberceller. Anbefalingerne for hyppigheden af disse målinger varierer fra hver 3. til 12. måned. Et komplekst lægemiddelregime, der inkluderer højdosis cytarabin, har vist gode resultater ved behandling af AMKL.
Prognose
Samlet dødelighed i det første år som rapporteret i tre undersøgelser (som alle omfattede individer behandlet for deres TMD), varierede mellem 15 og 21% i TMD og mellem 4 og 12% i Downs syndrom (ingen GATA1- mutation). Næsten alle dødsfald, der opstod i TMD, skete inden for de første 6 måneder. Risikofaktorer, der øgede dødeligheden ved TMD, var præmaturitet, ekstremt forhøjet cirkulerende eksplosion og / eller hvide blodlegemer, leverdysfunktion, ascites (dvs. væske i bughulen), overdreven blødning og / eller blodpropper og nyredysfunktion. Ca. 10% af alle TMD-tilfælde, inklusive dem med tavs sygdom, vil udvikle sig til AMKL på et eller andet tidspunkt i løbet af de første 5 år efter fødslen. AMKL associeret med Downs syndrom er langt mindre alvorlig en sygdom, som AMKL ikke er forbundet med syndromet. Begivenhedsfri overlevelse og samlet overlevelse (studier inkluderer kemoterapibehandlede tilfælde) i løbet af de 5 år, der følger efter diagnosen hos Downs syndrom, børn med AMKL er ~ 80%; det er henholdsvis 43% og 49% hos børn med AMKL, der ikke har Downs syndrom. Median overlevelse hos AMKL hos voksne er kun 10,4 måneder.
Historie
TMD blev først beskrevet og betegnet medfødt leukæmi af Bernard og kolleger i en publikation fra 1951. Det blev defineret som begrænset til individer med Downs syndrom og til at være spontant regression i 1954, og derefter rapporteret at udvikle sig til leukæmi i to rapporter, den første offentliggjort i 1957 og den anden offentliggjort i 1964. Respektive rapporter af D. Lewis i 1981 og Bennett et al. I 1985 angav, at de eksplosionsceller, der var involveret i TMD og dets leukæmiske efterfølger, var blodpladeforløberceller. Undersøgelser foretaget af JD Crispino og kolleger i 2002 og 2003 viste, at GATA1- mutationer var henholdsvis involveret i TMD og AMKL.